Clos des Papes basiert traditionell auf Grenache als Rückgrat der Assemblage; ergänzt werden Mourvèdre und Syrah sowie weitere zugelassene Sorten wie Counoise, Cinsault oder Vaccarèse. Die genaue Zusammensetzung variiert nach Jahrgang und Ziel der Cuvée, doch bleibt Grenache dominierend und liefert die aromatische Fülle, während Mourvèdre Struktur und Alterungsfähigkeit beisteuert und Syrah Würze und dunkle Frucht. Weißweine der Appellation nutzen oft Roussanne, Grenache Blanc oder Clairette.